光和镍双催化的Negishi交叉偶联反应(无需添加外源性光敏剂)

时间:2018-05-16 浏览:

近年来,光氧化还原和过渡金属催化相结合的双催化体系为C(sp3)-C(sp2)键的构建开辟了一条新的道路。通常,这种双催化模式会使用稀有金属如Ru或Ir作为光催化剂,难以实现规模化应用。传统的Negishi交叉偶联多采用碘或溴代芳烃作为偶联试剂,而氯代芳烃由于其活性差很难发生Negishi交叉偶联。最近,Baran报道了有机锌试剂与光双催化诱导的C(sp3)-C(sp2)偶联反应,但该反应只是一种纯粹的热过程,光线对反应并没有特别作用(J.Am.Chem.Soc.,2016,138,2174)。除此之外,有机锌试剂在光化学反应中的应用还未见报道。


近日,强生公司杨森制药集团(Janssen-Cilag)研发部门的Jesús Alcázar博士报道了一例光和镍双催化的Negishi交叉偶联反应。该反应以流动反应的形式进行,具有比传统Negishi交叉偶联反应更广的底物范围,并且无需添加外源性光敏剂。相关研究成果发表在Angew.Chem.Int.Ed上(DOI:10.1002/anie.201802656)。

活性差很难发生Negishi交叉偶联

最初,作者以4-溴苯甲酸甲酯(2)和苄基溴化锌(1)为底物,对流动反应条件进行了优化。在1 mol%的fac-Ir(ppy)3和2 mol%的NiCl2·glyme作用下,可以64%的产率得到目标产物(Entry 1)。对照实验显示偶联反应在无光催化剂的条件下也可以发生(Entry 2)。在没有光照的情况下将温度升高到60℃,转化率也可以达到78%,说明热对反应具有一定的促进作用。4-溴茴香醚(3)与市售的苄基溴化锌在光照及60℃条件下并不能发生偶联反应(Entry 6),而原位制备的苄基溴化锌则可以顺利与3发生偶联。


紧接着,作者分别对热和光引发的Negishi偶联反应进行了对比。实验结果证实光照可以明显提高反应的速率。


然后,作者研究了偶联反应的底物适用范围。为了使实验结果具有可比性,每个反应均在相同条件下分别在光照或无光照下进行。苯环含有吸电子或给电子取代基的溴代芳烃均可以与芳基锌试剂发生Negishi偶联反应。当溴代芳烃被强给电子基团取代时(8,10),光照可以产生特别强的加速效应。烷基锌试剂与溴代芳烃也可以发生偶联(6,7,12)。作者发现在光照条件下活性非常低的氯代芳烃(23)可以与烷基或芳基锌试剂高效地发生偶联反应。

偶联反应的底物适用范围

吡啶三唑类衍生物是代谢型谷氨酸受体2的变构调节剂,作者以氯吡啶三唑为原料制备了化合物25和26,进一步证明了该方法在药物化学中的应用价值。另外,作者通过流动合成的方法在克级规模下制备了化合物16,实验结果证明流动反应比批量反应具有更高的反应效率。


作者记录了反应中各组分以及不同混合物的UV/Vis光谱。实验结果表明体系中的二价镍复合物可以吸收部分可见光。


虽然光介导的双催化反应过程通常涉及单电子转移或自由基形成,但作者并不能确定该反应是否经历自由基的反应机理。作者通过19F NMR监测,发现光照可以使NiII还原为Ni0的步骤加快,进一步加速化合物27二聚化的反应速率。


结语:强生公司杨森制药集团Jesús Alcázar博士报道了光和镍双催化的Negishi交叉偶联反应,该反应以流动反应的形式进行,具有比传统Negishi交叉偶联反应更广的底物范围,并且无需添加外源性光敏剂。这一发现为交叉偶联化学开辟了新途径,同时为光催化反应的研究提供了新视角。

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